Le fondamenta del castello di Monguzzo, paese non lontano da Erba, secondo alcuni storici, furono gettate probabilmente intorno all'anno 900.
Per far fronte alle invasioni barbariche, il re Berengario dispose la costruzione di appositi fortilizi sulle alture, per potersi difendere: fra questi anche Monguzzo, che inizialmente non era che una semplice rocca.
Nel 920 al castello furono assegnate le terre che scendevano verso il lago e nello stesso anno Berengario concesse in privilegio, tra le altre, la corte di Calpuno (di cui facevano parte Monguzzo ed il castello) ai Canonici di San Giovanni in Monza.

Intorno al 1250, essendo stati revocati i cosiddetti "privilegi", anche il feudo di Monguzzo passò dai canonici di Monza alla Camera Ducale.
I Visconti, impadronitisi del Ducato di Milano, in segno di riconoscenza per i servizi prestati, donarono alla famiglia veronese Dal Verme varie terre (tra cui Monguzzo). Il possesso venne confermato anche dagli Sforza.
Alla morte di Taddeo Dal Verme, avvelenato dalla seconda moglie Chiara Sforza, figlia del Duca Galeazzo Maria e nipote di Ludovico il Moro, Monguzzo, con tutte le proprietà dei Dal Verme, tornò al Duca di Milano.
Ed è a Giovanni Bentivoglio, signore di Bologna, che il 27 marzo 1487,
"quale stipendio a lui dovuto da ogni retro", fu destinato il feudo di Monguzzo.

Nel 1527, però, il castello passò nelle mani del ben noto avventuriero Gian Giacomo Medici, detto il "Medeghino", che già con la frode aveva occupato la roccaforte di Musso nel 1523, divenendo signore di un vastissimo territorio comprendente le Valli intorno al lago di Como, e divenne una vera roccaforte.
Ma per il funzionamento del castello ed il mantenimento e le paghe dei soldati il Medeghino ricorse ad ogni mezzo: tasse, razzie, taglie, sequestri, esazioni, imposti con la forza ai conventi, ai proprietari, ai comuni. Ed a chi non pagava era riservata la prigione.
Per scacciarlo, si dovette combattere sotto le mura del castello.
Il primo tentativo fu compiuto dal conte Ludovico Belgioioso - mandato dal Leyva, capitano generale delle truppe spagnole residenti nel ducato - che, dopo vari assalti risultati infruttuosi, abbandonò l'impresa.
Tra il 1530 ed il 1531 il castello fu assalito dalle truppe spagnole e sforzesche, condotte dal capitano Alessandro Gonzaga e dal Commissario ducale Battista Carcano, e dal Bentivoglio. Il Medeghino, però, aveva abbandonato il castello e vi aveva messo a difesa l'eccellente capitano Pellizzone, che si oppose strenuamente, ma, per la scarsità di uomini, la mancanza di viveri e di munizioni, alla fine dovette cedere e nottetempo abbandonare il castello con i suoi soldati.
Per gli abitanti della zona non cessarono, tuttavia, i soprusi e le angherie: le soldatesche spagnole non erano da meno di quelle del Medici.
Fu, comunque, questo il periodo di maggior notorietà del castello di Monguzzo.

Il castello ritornò di proprietà dei Bentivoglio, i quali iniziarono a venderne i possedimenti a varie famiglie.
Risulta, tuttavia, da un documento del 29 dicembre 1596 che feudatario del castello di Monguzzo è il marchese Gabriele Ferrante Novati (a cui fu ceduto nel 1564 da Ermes Bentivoglio): i Bentivoglio spariscono ormai di scena.
In questo periodo il castello è ancora ben fortificato.
Ma il Governo spagnolo tolse la proprietà ai Novati, ed i possedimenti di Monguzzo passarono alla famiglia Rosales che, sebbene fosse stata loro ceduta la proprietà fin dal 1664, per le lunghe controversie sia con i precedenti proprietari sia con il fisco, potè entrare in possesso del castello solo nel 1751.
Il castello riprese importanza durante questo periodo a motivo delle riunioni che qui tenevano i signori della Brianza aderenti alla Carboneria, ed in particolare i mazziniani.
Il castello, unitamente ai beni del paese, vennero, poi, acquistati dal conte Sebastiano Mondolfo, "noto per la sua carità ed ingegno", ed è ad una sua erede, la Nobildonna Enrichetta Lodigiani, che gli stessi risultano appartenere nel 1880.
Il castello o, meglio, quello che era rimasto del castello, fu acquistato nei primi decenni del 1900 dagli eredi del Mondolfo dal senese Cav. Ferruccio Benocci che si adoperò molto per restaurare sia il complesso del castello che l'ampio parco.

Lasciato disabitato per un certo periodo, dopo la sua morte, esso fu, poi, dalla moglie Signora Leonilde Trussardi donato alla Provincia Lombardo-Veneta dell'Ordine Ospedaliero di S. Giovanni di Dio, Fatebenefratelli, perchè fosse adibito a Centro Studi Ospedalieri e per manifestazioni di carattere ospedaliero e religioso.
Nel 1970 i Fatebenefratelli affidarono all'arch. Fernando Michelini il compito di provvedere alla sistemazione ed al restauro del castello e delle sue pertinenze, in modo da renderlo adeguato allo scopo prefisso dal lascito. I lavori durarono poco più di due anni e nel 1972, alla morte della Sig.ra Trussardi, l'opera di ripristino e di abbellimento era interamente conclusa.
Il castello, il castelletto e la pusterla come sono attualmente sono il risultato di tali lavori.
Da allora nel castello ed anche nel parco, oltre ai Capitoli Provinciali dell'Ordine, sono stati ospitati numerosi eventi di carattere culturale (convegni, congressi, corsi di aggiornamento, manifestazioni varie), religioso (esercizi spirituali, giornate di preghiera...) e sociale (incontri per giovani, anziani... organizzati da enti locali). Domenica 7 settembre 1997 per la prima volta è stata anche sperimentata, con grande successo e gradimento, su iniziativa del Comune di Monguzzo, una giornata di apertura al pubblico, che ha visto una partecipazione di persone notevolmente superiore al previsto. Tale manifestazione, organizzata dalla Pro Loco, si è poi ripetuta annualmente.