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Gli sviluppi della Ricerca sull'Alzheimer: la parola ai Professionisti

Il 21 settembre 2022, in occasione della Giornata Mondiale dell'Alzheimer, l'IRCCS Centro San Giovanni di Dio ha organizzato un congresso dal titolo "Sfide del Sistema Sanitario Nazionale (SSN): nuovi modelli organizzativi, di assistenza e di ricerca, innovazione tecnologica e centralità della persona nel percorso di cura" con l'obiettivo di approfondire le sfide che il Sistema Sanitario Nazionale si trova a dover fronteggiare per vincere la sfida contro la cronicità.

Un evento formativo ricco di contenuti per coinvolgere e responsabilizzare il macrosistema-salute. Rivediamo insieme i principali interventi dei nostri Professionisti.

- Armonizzazione, condivisione dati, analisi di sequenze MRI all’interno della rete delle neuroscienze e della riabilitazione (RIN) per una massimizzazione dell’impatto clinico

- Neuromodulazione e Digital Medicine: interventi innovativi a confronto nel trattamento riabilitativo dei disturbi di linguaggio e memoria

- Alterazione e riorganizzazione funzionale dei circuiti corticali nella malattia di Alzheimer

- Quale ruolo per la risonanza magnetica nella diagnosi delle demenze nell’era dell’imaging molecolare e dei marcatori biologici?

- Ruolo del microbiota intestinale nelle patologie neurodegenerative

- BHR ITALIA: progetto di sviluppo della piattaforma “Brain Health Registry Italia”

 

Armonizzazione, condivisione dati, analisi di sequenze MRI all’interno della rete delle neuroscienze e della riabilitazione (RIN) per una massimizzazione dell’impatto clinico

Alberto Redolfi

Relatore: Dottor Alberto Redolfi, coordinatore del laboratorio di Neuroinformatica dell’IRCCS Fatebenefratelli.

La neuroinformatica è la parola chiave del prossimo decennio per contrastare l’Alzheimer.

La rete di neuroscienze e neuroriabilitazione (RIN) è dotata di piattaforme neuroinformatiche all'avanguardia per la gestione di MRI e PET cerebrali. Quale è la ricaduta pratica e clinica di queste piattaforme per il malato di Alzheimer?

Gli studi clinici sulla malattia di Alzheimer necessitano di guardare all'interno del cervello. Le risonanze magnetiche e le PET cerebrali sono gli strumenti di elezione che consentono l’indagine diretta del tessuto cerebrale in modo non invasivo permettendo agli occhi del medico di osservare che cosa stia accadendo nel cervello per poi formulare, combinando le informazioni provenienti da altri esami strumentali, una ipotesi diagnostica.

Storicamente, tutti gli studi di neuroimmagine hanno però lamentato una scarsa riproducibilità. "Per ovviare a questa limitazione la Rete IRCCS di Neuroscienze e Neuroriabilitazione (RIN), finanziata dal Ministero della Salute, ha investito su infrastrutture neuroinformatiche" spiega il Dottor Redolfi.

Le infrastrutture neuroinformatiche, come pubblicato in un recente articolo scientifico dal gruppo di scienziati della RIN, permettono di massimizzare l'impatto clinico del Sistema Sanitario Nazionale attraverso quattro fattori principali

  1. acquisendo dati MRI e PET con caratteristiche identiche nei 23 IRCCS italiani che costituiscono la RIN;
  2. promuovendo procedure ottimizzate e standardizzate di controllo della qualità delle immagini e d’analisi;
  3. rendendo i dati sempre Reperibili; Accessibili; Interoperabili e Riutilizzabili secondo i più recenti standard Europei;
  4. promuovendo la medicina traslazionale che ha l’obiettivo di trasferire le tecnologie di diagnosi e cura direttamente dal laboratorio al letto del paziente.

Tutto ciò, viene fatto nella rete RIN promuovendo la cosiddetta medicina personalizzata, le cui ricadute pratiche sono a disposizione tramite l’infrastruttura neuroinformatica denominata neuGRID che è stata sviluppata dall'IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli a Brescia, sia per i Clinici, che in questo modo possono usufruire di diagnosi di precisione, sia per i Pazienti che potranno beneficiare di un trattamento in grado di rallentare il processo neurodegenerativo alla base della Malattia di Alzheimer.

 

Neuromodulazione e Digital Medicine: interventi innovativi a confronto nel trattamento riabilitativo dei disturbi di linguaggio e memoria

Maria Cotelli

Relatore: Dottoressa Maria Cotelli, Responsabile dell’Unità di Neuropsicologia del Fatebenefratelli di Brescia.

Nell’ambito della riabilitazione dei pazienti con difficoltà cognitive, quali vantaggi possono offrire le metodiche di neuromodulazione e la medicina digitale?

L’IRCCS Istituto Centro S. Giovanni di Dio-Fatebenefratelli di Brescia è impegnato in progetti di ricerca finalizzati allo sviluppo e all’applicazione di teleriabilitazione cognitiva e di tecniche di neuromodulazione.


La medicina digitale e le tecniche di neuromodulazione applicate nell’ambito della riabilitazione cognitiva appaiono tra gli scenari di sviluppo più interessanti per rispondere alle esigenze dei Pazienti con disturbi cognitivi, offrendo trattamenti riabilitativi personalizzati.

 “Il nostro Centro di Ricerca mira a realizzare una “smart therapy” mediante l’utilizzo di tecnologie accessibili a tanti (per esempio tablet ed app), affinché si possa beneficiare di un trattamento riabilitativo personalizzato al proprio domicilio. Infatti, il setting domiciliare garantisce una maggiore libertà all’Utente, rendendolo protagonista del proprio percorso di cura e permettendogli di eseguire training cognitivi ad alta intensità per periodi prolungati" spiega la Dottoressa Cotelli.

A tal proposito, un recente studio finalizzato a valutare l’efficacia di un intervento innovativo di riabilitazione cognitiva e teleriabilitazione dedicato al potenziamento delle abilità cognitive in soggetti con Mild Cognitive Impairment (MCI), ha riscontrato un miglioramento delle abilità cognitive nei soggetti che ricevevano il trattamento di riabilitazione cognitiva mediante l’utilizzo in Istituto di un sistema di realtà virtuale semi-immersiva.

Inoltre, il trattamento erogato in modalità di teleriabilitazione sembrava indurre un miglioramento nell’esecuzione di compiti cognitivi computerizzati che indagano le funzioni esecutive (Manenti et al., Frontiers in Aging Neuroscience 2020).

Questi risultati sono in linea con una recente revisione della letteratura che ha mostrato come la teleriabilitazione cognitiva rappresenti una nuova opportunità per:

  • la prevenzione del decadimento cognitivo;
  • il miglioramento delle abilità cognitive;
  • la qualità della vita nelle persone anziane (Alaimo C, et al Front Neurol. 2021).
"Nell’ambito della riabilitazione cognitiva risultano, inoltre, promettenti le tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, in grado di interagire con l’attività del sistema nervoso centrale e, di conseguenza, modulare le prestazioni a compiti cognitivi. Diversi studi hanno permesso di osservare che i cambiamenti cerebrali indotti da queste tecniche possono durare oltre il periodo di stimolazione, manipolando l’eccitabilità cerebrale e facilitando fenomeni di plasticità neurale" continua la Dottoressa Cotelli.


Negli ultimi anni, abbiamo assistito ad un utilizzo terapeutico delle tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva, come la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS), nell’ambito delle patologie cerebrovascolari e neurodegenerative.

Grazie ad un finanziamento del Ministero della Salute per il progetto dal titolo "The effects of a multimodal approach for the treatment of Primary Progressive Aphasia", l’Istituto è impegnato in progetti di ricerca finalizzati allo sviluppo e all’applicazione di tecniche di neuromodulazione in soggetti con diagnosi di Afasia Primaria Progressiva (PPA).

I risultati di una recente meta-analisi, focalizzata sulla valutazione dell’efficacia della riabilitazione del linguaggio e della stimolazione cerebrale non invasiva in soggetti con diagnosi di PPA hanno indicato la presenza di benefici associati all’applicazione combinata di riabilitazione del linguaggio tradizionale e tecniche di neuromodulazione in pazienti con PPA (Cotelli et al., Neurosci Biobehav Rev 2019).

I recenti studi sottolineano, dunque, l’importanza di applicare interventi innovativi mirati al potenziamento delle funzioni cognitive rivolti a soggetti con invecchiamento fisiologico ed a pazienti con declino cognitivo.

 
 

Alterazione e riorganizzazione funzionale dei circuiti corticali nella malattia di Alzheimer

Davide Moretti

Relatori: Dottor Davide Moretti, Responsabile dell’Unità Operativa di Riabilitazione Alzheimer; Dottoressa Marta Bortoletto, Ricercatrice Laboratorio di Neurofisiologia. 

Cosa è l’elettroencefalografia e come può contribuire alla lotta contro la Malattia di Alzheimer?

L'elettroencefalografia è come uno specchio dell’attività elettrica cerebrale.

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Essa viene utilizzata in ambito clinico e di ricerca al fine di ottenere informazioni preziose sul funzionamento del cervello, anche in condizioni patologiche. Inoltre, l’elettroencefalografia è una metodica economica e facile da applicare.

Tutto ciò la rende uno strumento ottimale per lo studio di coorti numerose di pazienti, garantendo una notevole robustezza e affidabilità dei risultati. Negli ultimi anni questa tecnica ha visto lo sviluppo di metodi di registrazione e di analisi innovativi e sofisticati, che hanno permesso di estrarre informazioni che non potrebbero essere ottenute facilmente da altre tecniche.

Un esempio descritto dalla Dottoressa Marta Bortoletto è la combinazione dell’elettroencefalografia con la stimolazione magnetica transcranica, una tecnica chiamata coregistrazione TMS-EEG. Questo approccio permette di misurare come il cervello reagisce agli stimoli esterni e come avviene la comunicazione tra le diverse aree (Bortoletto et al 2021).

Tali informazioni sono particolarmente importanti nell’ambito della malattia di Alzheimer dove il progredire del decadimento cognitivo è associato alla degenerazione dei canali di comunicazione tra aree, e potrebbero costituire un potenziale biomarcatore di progressione della malattia.

Infatti, in un recente studio condotto nel laboratorio di Neurofisiologia del Fatebenefratelli è stato osservato che alcuni indici estratti dalla coregistrazione TMS-EEG predicono il decadimento cognitivo nei pazienti con demenza e sono in grado di distinguere diversi stadi di malattia con un’accuratezza del 78% (Bagattini et al 2019).

Sulla base di questi risultati e grazie al finanziamento del Ministero della Salute per un progetto dal titolo "Cortico-cortical signal transmission and brain connectivity alterations at prodromal stage and during the progression of Alzheimer’s disease: a multimodal approach of TMS-EEG and Advanced MRI", la ricerca di biomarcatori TMS-EEG sta ora proseguendo su un più ampio numero di pazienti.

Si prevede che i biomarcatori TMS-EEG potranno essere di supporto nel monitoraggio della progressione della malattia e degli effetti di potenziali trattamenti, in particolare di quelli non farmacologici che impiegano la TMS ripetitiva (Pievani et al 2022). In questo caso, infatti, la coregistrazione TMS-EEG permette di misurare con alta sensibilità i cambiamenti nel funzionamento cerebrale indotti dalla TMS ripetitiva e consente, tramite un sofisticato monitoraggio, l’ottimizzazione del trattamento su ciascun Paziente in maniera individualizzata.

 

Quale ruolo per la risonanza magnetica nella diagnosi delle demenze nell’era dell’imaging molecolare e dei marcatori biologici?

Michela PievaniRelatori: Dottoressa Michela Pievani, Responsabile del Laboratorio di Neuroimmagine ed Epidemiologia Alzheimer; Dottoressa Cristina Festari, Ricercatrice Unità Operativa di Neuroimmagine e Epidemiologia Alzheimer.

C'è ancora posto per la risonanza magnetica nella diagnosi delle demenze nell'era dell'imaging molecolare e dei marcatori biologici?

Negli ultimi 15 anni sono stati fatti notevoli progressi nello sviluppo di metodiche a supporto della diagnosi di demenza ed in particolare della malattia di Alzheimer.

Cristina Festari

Nello specifico, le nuove tecniche di medicina molecolare (PET per amiloide e tau) e i nuovi marcatori plasmatici permettono di rilevare dal vivo la presenza delle proteine tossiche responsabili del decadimento cognitivo.

Tuttavia, la validazione dei biomarcatori per uso clinico ad oggi è incompleta e mancano indicazioni consensuali circa il loro utilizzo combinato. Da alcuni anni, i Ricercatori dell’IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia sono promotori di iniziative volte a definire raccomandazioni consensuali intersocietarie per l’utilizzo dei biomarcatori nel percorso diagnostico dei disturbi neurocognitivi allo stadio prodromico o lieve.

Nel 2020, il nostro Gruppo di Ricerca ha coordinato cinque società scientifiche italiane che si occupano di demenza nella definizione di un documento italiano di consenso per la diagnosi differenziale dei disturbi cognitivi (Boccardi et al. Eur J Neurol. 2020), fornendo così una prima guida per l’utilizzo dei marcatori nella pratica clinica” spiega la Dottoressa Cristina Festari, Ricercatrice e Coordinatrice del progetto per l’IRCCS.

Attualmente stiamo collaborando con il Prof. Giovanni B. Frisoni e il Prof. Flavio Nobili ad un’iniziativa con obiettivi simili, ma a livello europeo. L’Iniziativa coinvolge undici società scientifiche, organizzazioni europee e un’associazione di pazienti, e definirà una guida critica all’utilizzo ottimale e combinato dei biomarcatori nel percorso diagnostico di persone che lamentano un disturbo cognitivo (Festari et al. Alzheimers Dement. In press)” continua la Dottoressa.

Considerati i più innovativi esami strumentali, è ancora utile eseguire una risonanza magnetica (RMN) cerebrale?

L’esame di RMN detiene ad oggi un ruolo cruciale nel percorso diagnostico di un Paziente per cui si sospetta un disturbo neurocognitivo”, spiega invece la Dottoressa Michela Pievani, responsabile del Laboratorio di Neuroimmagine ed Epidemiologia Alzheimer.

Le informazioni qualitative e quantitative relative al pattern di atrofia cerebrale combinate ai risultati degli esami del sangue e al profilo cognitivo che emerge dalla valutazione neuropsicologica rappresentano un strumento chiave di inquadramento diagnostico e permettono al clinico di formulare una solida ipotesi diagnostica, sulla base della quale definire i successivi approfondimenti diagnostici di secondo livello, tra cui le PET e le analisi del liquor.” conclude così la Dottoressa Pievani. 

 

Ruolo del microbiota intestinale nelle patologie neurodegenerative

DSC_0954Relatori: Dottoressa Annamaria Cattaneo, Responsabile del Laboratorio di Psichiatria Biologica dell’IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli.

Il microbiota intestinale potrebbe rappresentare un nuovo target per il trattamento delle malattie neurodegenerative?

 

La manipolazione del microbiota intestinale potrebbe potenzialmente contribuire, insieme alla concomitante assunzione di altre terapie farmacologiche, ad un rallentamento della malattia. Il microbiota intestinale è infatti coinvolto nella patogenesi della malattia e potrebbe rappresentare un importante target terapeutico.

"Noi ed altri gruppi di ricerca abbiamo osservato la presenza di uno stato infiammatorio alterato in Pazienti con malattia di Alzheimer. Ad esempio, in alcuni lavori scientifici pubblicati negli ultimi anni (Marizzoni et al., 2020) abbiamo dimostrato che il microbiota intestinale contribuisce all’instaurarsi di tale stato infiammatorio ed anche ad una produzione alterata di alcuni metaboliti batterici che hanno un ruolo importante a carico della funzionalità del cervello." spiega la Dottoressa Cattaneo.

Avere uno stato infiammatorio aumentato nell’intestino significa che alcune molecole e metaboliti batterici dall’intestino (anche componenti batteriche) possono passare in circolo e raggiungere il cervello, dove possono contribuire allo sviluppo di diverse malattie neurodegenerative tra cui la malattia di Alzheimer.

Questo ha aperto la strada a percorsi di prevenzione, dove trattamenti specifici con effetto protettivo per il microbiota, come ad esempio la dieta, l’assunzione di probiotici, fino a menzionare l’alternativa terapeutica più complessa come il trapianto fecale, potrebbero essere efficaci in una fase molto precoce della malattia.

"Nonostante molti studi debbano ancora essere condotti prima di poter introdurre la manipolazione del microbiota in campo clinico, e nuove strategie che abbiano come target il microbiota debbano essere implementate, sicuramente dobbiamo iniziare a pensare al microbiota intestinale come potenziale bersaglio terapeutico personalizzatoaggiunge la Dottoressa, concludendo: “anche il nostro Gruppo di Ricerca sta lavorando attivamente al fine di dimostrare che, manipolando la composizione del microbiota intestinale si riesce anche a modificare la biologia associata allo sviluppo della malattia di Alzheimer e quindi, agendo in fasi precoci di malattia, rallentarne anche la progressione".

 

BHR ITALIA: progetto di sviluppo della piattaforma “Brain Health Registry Italia”

Samantha Galluzzi

Responsabile: Dottoressa Samantha Galluzzi, Laboratorio Neuroimmagine ed Epidemiologia Alzheimer.

Co-Responsabile: Dottor Giovanni Battista Frisoni, Laboratorio Neuroimmagine ed Epidemiologia Alzheimer.

Brain Health Registry Italia, il registro italiano per la salute del cervello, è un progetto unico ed innovativo promosso dall’IRCCS Centro San Giovanni di Dio – Fatebenefratelli di Brescia.

Sono tante le persone in Italia che vorrebbero partecipare a studi di ricerca sulla prevenzione, la diagnosi o la cura della malattia di Alzheimer e dei disturbi della memoria, ma spesso non hanno modo di venire a conoscenza degli studi disponibili e contattare i ricercatori che li conducono per segnalare la loro disponibilità a parteciparvi.

Giovanni B Frisoni

Ecco perché, sulla scorta di quanto già realizzato negli Stati Uniti e in alcuni paesi europei, è nato Brain Health Registry Italia, un sito web che dà la possibilità di iscriversi ad un registro attraverso il quale l’iscritto/l’utente può avere accesso, presso centri esperti, a studi di intervento farmacologici o non farmacologici, che hanno lo scopo di ridurre il rischio di sviluppare sintomi cognitivi legati alla malattia di Alzheimer o ad altre forme di demenza e/o di rallentarne la progressione, ma anche a studi di ricerca volti ad accrescere le conoscenze in questo ambito o a studi che forniscono il beneficio di test diagnostici innovativi.

L’iscrizione al registro è aperta a tutti i maggiorenni residenti in Italia, ma il registro si rivolge in particolare alle persone dai 50 anni in su, con o senza problemi di memoria.

 

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Fonti citate

- Quantitative MRI Harmonization to Maximize Clinical Impact: The RIN-Neuroimaging Network
Nigri A, Ferraro S, Gandini Wheeler-Kingshott CAM, Tosetti M, Redolfi A, Forloni G, D'Angelo E, Aquino D, Biagi L, Bosco P, Carne I, De Francesco S, Demichelis G, Gianeri R, Lagana MM, Micotti E, Napolitano A, Palesi F, Pirastru A, Savini G, Alberici E, Amato C, Arrigoni F, Baglio F, Bozzali M, Castellano A, Cavaliere C, Contarino VE, Ferrazzi G, Gaudino S, Marino S, Manzo V, Pavone L, Politi LS, Roccatagliata L, Rognone E, Rossi A, Tonon C, Lodi R, Tagliavini F, Bruzzone MG; RIN–Neuroimaging. Quantitative MRI Harmonization to Maximize Clinical Impact: The RIN-Neuroimaging Network. Front Neurol. 2022 Apr 14;13:855125. doi: 10.3389/fneur.2022.855125. PMID: 35493836; PMCID: PMC9047871

- Effectiveness of an Innovative Cognitive Treatment and Telerehabilitation on Subjects With Mild Cognitive Impairment: A Multicenter, Randomized, Active-Controlled Study. Manenti R, Gobbi E, Baglio F, Macis A, Ferrari C, Pagnoni I, Rossetto F, Di Tella S, Alemanno F, Cimino V, Binetti G, Iannaccone S, Bramanti P, Cappa SF, Cotelli M. Front Aging Neurosci. 2020 Nov 16;12:585988. doi: 10.3389/fnagi.2020.585988. eCollection 2020.PMID: 33304267

- Cognitive Tele-Enhancement in Healthy Older Adults and Subjects With Subjective Memory Complaints: A Review.Alaimo C, Campana E, Stoppelli MR, Gobbi E, Baglio F, Rossetto F, Binetti G, Zanetti O, Manenti R, Cotelli M.Front Neurol. 2021 Jul 5;12:650553. doi: 10.3389/fneur.2021.650553. eCollection 2021

- Effectiveness of language training and non-invasive brain stimulation on oral and written naming performance in Primary Progressive Aphasia: A meta-analysis and systematic review. Cotelli M, Manenti R, Ferrari C, Gobbi E, Macis A, Cappa SF. Neurosci Biobehav Rev. 2020 Jan;108:498-525. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.003. Epub 2019 Dec 4. PMID: 31811834

- Bagattini, T.P. Mutanen, C. Fracassi, R. Manenti, M. Cotelli, R.J. Ilmoniemi, C. Miniussi, M. Bortoletto (2019). Predicting Alzheimer’s disease severity by means of TMS-EEG coregistration. Neurobiology of Aging, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.04.008

 

- Bortoletto, L. Bonzano, A. Zazio, C. Ferrari, L. Pedullà, R. Gasparotti, C. Miniussi, M. Bove (2021). Asymmetric transcallosal conduction delay leads to finer bimanual coordination. Brain Stimulation, doi: 10.1016/j.brs.2021.02.002

 

- Pievani, A. Mega, G. Quattrini, G. Guidali, C. Ferrari, A. Cattaneo, I. D’Aprile, L. Mascaro, R. Gasparotti, D. Corbo, D. Brignani, M. Bortoletto (2021). Targeting Default Mode Network dysfunction in persons at risk of Alzheimer’s Disease with Transcranial Magnetic Stimulation (NEST4AD): Rationale and Study Design. Journal of Alzheimer’s Disease, doi: 10.3233/JAD-210659

- Boccardi M, Nicolosi V, Festari C, Bianchetti A, Cappa S, Chiasserini D, Falini A, Guerra UP, Nobili F, Padovani A, Sancesario G, Morbelli S, Parnetti L, Tiraboschi P, Muscio C, Perani D, Pizzini FB, Beltramello A, Salvini Porro G, Ciaccio M, Schillaci O, Trabucchi M, Tagliavini F, Frisoni GB. Italian consensus recommendations for a biomarker-based aetiological diagnosis in mild cognitive impairment patients. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):475-483. doi: 10.1111/ene.14117. Epub 2019 Dec 18. PMID: 31692118

- Festari C, Massa F, Cotta Ramusino M, Gandolfo F, Nicolosi V, Orini S, Aarsland D, Agosta F, Babiloni C, Boada M, Borroni B, Cappa S, Dubois B, Frederiksen KD, Froelich L, Garibotto V, Georges J, Haliassos A, Hansson O, Jessen F, Kamondi A, Kessels RPC, Morbelli S, O’Brien JT, Otto M, Perret-Liaudet A, Pizzini FB, Ritchie CW, Scheltens P, Vandenbulcke M, Vanninen R, Verhey , Vernooij MW, Yousry T, Van Der Flier WM, Nobili F, Frisoni GB. European consensus for the diagnosis of MCI and mild dementia: preparatory phase. Alzheimers Dement. In press.

- Short-Chain Fatty Acids and Lipopolysaccharide as Mediators Between Gut Dysbiosis and Amyloid Pathology in Alzheimer's Disease. Marizzoni M, Cattaneo A, Mirabelli P, Festari C, Lopizzo N, Nicolosi V, Mombelli E, Mazzelli M, Luongo D, Naviglio D, Coppola L, Salvatore M, Frisoni GB. J Alzheimers Dis. 2020;78(2):683-697. doi: 10.3233/JAD-200306 

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